當(dāng)今世界科技處于重大變革前夜，對物質(zhì)本質(zhì)、宇宙本源、生命活動本質(zhì)的探索是基礎(chǔ)研究取得革命性突破的前兆。因此，科學(xué)研究范式亟需深刻變革。而科學(xué)范式轉(zhuǎn)移的前提是，原有的范式已不能實現(xiàn)科學(xué)理論的實質(zhì)性突破，甚至是理論之間多有沖突。
2007年，圖靈獎得主吉姆•格雷曾提出，信息爆炸迫使科學(xué)家必須將實驗、理論和計算機計算統(tǒng)一起來，建立起一種新的科學(xué)研究范式，即“第四范式”。研究內(nèi)容由局部走向系統(tǒng)，方法由單一學(xué)科走向?qū)W科交叉，范疇由多層分科走向探索共性。
的確，任何洗心革面的突破，都需要以科學(xué)研究新范式為前提。生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，我們習(xí)慣了在三維空間，即以物質(zhì)靜態(tài)的空間結(jié)構(gòu)進行研究。若想揭示生命活動本質(zhì)，筆者認(rèn)為，應(yīng)在原有三維的基礎(chǔ)上，加入時間和能量信息維度，才能更好地揭示生命物質(zhì)和非生命物質(zhì)演變的四維空間運行規(guī)律，解析能量信息在其中的網(wǎng)絡(luò)傳遞機制。
生命體的能量信息網(wǎng)絡(luò)傳遞
在自然界中，能量信息可能總是相伴而行，無處不在。能量作為生命活動的動力，不僅賦能構(gòu)成生命體的各種結(jié)構(gòu)，還可以維持體內(nèi)生命物質(zhì)的位移或變構(gòu)等微觀運動，同時伴隨體內(nèi)信息的網(wǎng)絡(luò)傳遞。
而信息則是客觀事物之間相互聯(lián)系和相互作用的表征，是創(chuàng)建一切宇宙萬物的最基本單位。它不能獨立存在，其主要的載體形式是能量波，以傳輸和轉(zhuǎn)換實現(xiàn)信息傳遞。
那么，能量信息在生命體內(nèi)如何運轉(zhuǎn)？這很可能也是以特殊生物微波的形式存在（能夠被可視化），調(diào)節(jié)生命物質(zhì)同化和異化，通過對立統(tǒng)一矛盾運動，完成生物大分子間的互作、代謝更新、復(fù)制變異和機體穩(wěn)態(tài)。
生命活動的本質(zhì)是蛋白質(zhì)及其他生物大分子的同化作用和異化作用的對立統(tǒng)一運動過程。在此過程中，生物大分子以自我更新、自我復(fù)制、自我調(diào)節(jié)的方式維系生命整體活動所表征的高智能、自組織、自穩(wěn)態(tài)，新陳代謝、自我修復(fù)、自我繁衍。認(rèn)知生命活動本質(zhì)的重大基礎(chǔ)研究就是對這一過程進行系統(tǒng)全面解析，揭示隨時間變化而變化的生物大分子結(jié)構(gòu)動態(tài)變化特征、瞬時屬性，以及由此而決定的細胞結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，探索在不同健康狀況、不同基因結(jié)構(gòu)、不同生活方式和所處不同生活環(huán)境下的人體生物大分子變構(gòu)及細胞結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的動態(tài)變化規(guī)律。
宇宙的本質(zhì)可能就是能量。能量不同的聚集態(tài)構(gòu)成了宇宙的三大組成，即明物質(zhì)、暗物質(zhì)、暗能量，千差萬別的明物質(zhì)也是能量不同聚集態(tài)的表征。由此推論，作為生命體的典型代表——人體也是由明物質(zhì)、暗物質(zhì)、暗能量三部分構(gòu)成，由無時不在的能量信息的網(wǎng)絡(luò)化傳遞轉(zhuǎn)換機制調(diào)節(jié)維系生命活動。
醫(yī)學(xué)發(fā)展的現(xiàn)實窘境
如果說上述能量信息假說為科學(xué)研究新范式提供了目標(biāo)和思路，那么醫(yī)學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)實窘境則催生了科學(xué)研究新范式的轉(zhuǎn)變。
當(dāng)前，人們對疾病的認(rèn)知和治療并沒有本質(zhì)突破，依然使用天然的和化學(xué)合成的物質(zhì)對抗治療疾病，對整體生命活動改善還非常有限，甚至某些疾病的治療方法還出現(xiàn)了退步。
基因治療雖被寄予了厚望，但現(xiàn)代基因之父沃森卻忠告，要想通過基因序列治療癌癥和其他疾病，可以說是沒價值的。外科手術(shù)盡管越來越“微創(chuàng)”，但是仍未改變其以丟掉組織為代價來治療疾病的傳統(tǒng)療法。此外，“互聯(lián)網(wǎng)+人工智能”也沒能真正實現(xiàn)醫(yī)學(xué)與信息科學(xué)的融合，邁向相互促進的發(fā)展模式。
馬克思曾說過：“一門科學(xué)只有當(dāng)它達到了能夠成功地運用數(shù)學(xué)時，才算真正發(fā)展了。”現(xiàn)代科學(xué)是建立在受控實驗所得到的公理上，具有公理性、可計算性和可驗證性；而醫(yī)學(xué)研究則是建立在結(jié)構(gòu)學(xué)、功能學(xué)和生物實驗觀察之上的，這些實驗所得的觀察結(jié)果大多未能實現(xiàn)數(shù)理邏輯上的公理化。數(shù)學(xué)家在生物學(xué)中取得的成功遠不及于在物理化學(xué)領(lǐng)域，在很大程度上沒有形成計算醫(yī)學(xué)的研究范式。借助DNA雙螺旋依然只能觀測基因結(jié)構(gòu)的一些二維生命現(xiàn)象，還未能系統(tǒng)揭示其三維、四維的內(nèi)在分子互作關(guān)系上的數(shù)理邏輯機制。
可以說，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對人的整體生命活動規(guī)律的認(rèn)知仍停留在局部化或碎片化層面，依然不能清晰解釋許多疾病的本質(zhì)，更談不上對生命本質(zhì)的基礎(chǔ)科學(xué)問題的揭示，還不知曉能量與信息在人體內(nèi)部的互聯(lián)互通，以及與人體外部環(huán)境的交換是何種生物物理模式。
因此，亟待建立科學(xué)研究新范式，系統(tǒng)刻畫人體數(shù)字生命運行系統(tǒng)。
三大基本科學(xué)問題待解答
生命科學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究不只是用先進的觀測手段揭示亞細胞水平或分子水平的微細結(jié)構(gòu)，更不是僅以先進技術(shù)所發(fā)現(xiàn)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)就能表征生命的微觀和宏觀動態(tài)過程。亞細胞或分子水平的系統(tǒng)生命活動既依賴于一定的結(jié)構(gòu)存在，也需要結(jié)構(gòu)間的系統(tǒng)互作，更需要結(jié)構(gòu)間互作所表征的功能的時空變化。
基于此，生命科學(xué)領(lǐng)域亟需解答三大基本科學(xué)問題，即解析生命體微觀結(jié)構(gòu)、探索結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系、揭示結(jié)構(gòu)及功能的時相性變化規(guī)律。
細胞是生命體的核心單元，人體是由約37~40萬億個細胞構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)，微流控細胞分離、單細胞DNA/RNA測序、細胞原位分析、質(zhì)譜流式細胞分析等技術(shù)已逐漸建立并用于單細胞分析。
單細胞檢測技術(shù)會產(chǎn)生包括DNA序列、RNA序列、蛋白質(zhì)組以及細胞空間位置等海量的數(shù)據(jù)，對這些數(shù)據(jù)進行分析，用生物信息學(xué)的方法從中篩選出有用的信息就可以建立細胞結(jié)構(gòu)圖譜數(shù)據(jù)庫。
而在許多情況下，轉(zhuǎn)錄水平不足以用來預(yù)測蛋白質(zhì)表達水平以及解釋基因型與表型的關(guān)系。因此，我們要以復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)的整體論作為方法論，探索在生物分子、細胞、組織、器官等多個層級結(jié)構(gòu)之間相互作用中“涌現(xiàn)”出的新屬性，系統(tǒng)探索它們之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。
當(dāng)然，人體從受精卵形成時起到生命活動結(jié)束的全生命周期，所有組織結(jié)構(gòu)及其功能無不發(fā)生時相性的演變。我們應(yīng)該采用密集數(shù)據(jù)驅(qū)動的科學(xué)范式，挖掘隱藏于高維、高通量多維融合的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中的新洞見，將生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知識模型轉(zhuǎn)換為數(shù)學(xué)模型，以生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)作為輸入?yún)?shù)，以人工智能算法對模型進行迭代、訓(xùn)練，輸出能夠再現(xiàn)逼近于真實的生命系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的時相變化表征。
須多學(xué)科交叉解答科學(xué)問題
要探明任何復(fù)雜事物的本質(zhì)而不對它進行剖析和簡化是不可能的，而要認(rèn)識事物發(fā)展的全過程，觀察事物的全貌又必須對各個細節(jié)和部分進行系統(tǒng)化、整體化整合。自然界沒有無局部的整體，也沒有無整體的局部。
傳統(tǒng)的西方醫(yī)學(xué)主要以人體的生理、結(jié)構(gòu)和疾病為研究對象，并在還原論的方法指導(dǎo)下，注重結(jié)構(gòu)性的“實體”實驗，以空間變化為主要觀察目標(biāo)，但它卻無法做到同時獲得空間和時間上的病癥動態(tài)變化、生命功能的能量和信息變化等的系統(tǒng)認(rèn)知。因此，從宏觀到微觀系統(tǒng)全面揭示人體能量信息復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)過程，研究疾病整體水平的系統(tǒng)發(fā)生機制，在整體水平創(chuàng)新預(yù)防和治療方法，是現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重要方法論。簡言之，揭示生命本質(zhì)，不能只見樹木不見森林，也不能只見森林不見樹木，而是要既見樹木也見森林。
但生命系統(tǒng)具有非線性多層次開放性特征，處于復(fù)雜多變的時空環(huán)境中。面對生命與健康的多組元、多尺度、跨時空、跨層次的相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化表征，只有建立學(xué)科交叉、知識融合、技術(shù)集成的科學(xué)技術(shù)體系，才有可能揭示人體能量信息網(wǎng)絡(luò)化復(fù)雜巨系統(tǒng)。
刻畫全息人體數(shù)字生命系統(tǒng)
當(dāng)前，以基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)為代表的生命科學(xué)技術(shù)進步使人們有可能從超微觀的分子、微觀的生物大分子、亞細胞、細胞、細胞間鏈接、組織、器官、系統(tǒng)和整體多層面解析結(jié)構(gòu)，解析結(jié)構(gòu)間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，系統(tǒng)性探究組織器官中細胞的精細結(jié)構(gòu)及其功能的時相性變化，獲取海量的生命活動數(shù)據(jù)。
在海量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們應(yīng)建構(gòu)數(shù)學(xué)模型，進而揭秘生命科學(xué)大數(shù)據(jù)背后的生命活動過程規(guī)律的數(shù)學(xué)表達，有效模擬、再現(xiàn)或復(fù)現(xiàn)生命活動過程，重構(gòu)生命體四維結(jié)構(gòu)和時相性變化規(guī)律及物質(zhì)、能量與信息轉(zhuǎn)化形式。
最后，用人工智能刻畫全息人體生命系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，以定性定量定位描述生命活動的狀態(tài)，健康水平、疾病程度及治療效果和轉(zhuǎn)歸。
以藥物研發(fā)為例，疾病發(fā)生并非單一靶點變化所導(dǎo)致，單靶向藥物連續(xù)應(yīng)用6~10個月，大多發(fā)生耐藥。基于系統(tǒng)生物學(xué)和中藥方劑學(xué)的理論，應(yīng)系統(tǒng)探尋引發(fā)某一疾病的多靶點分子機制，研發(fā)分子定向明確的具有多靶向系統(tǒng)性干預(yù)、調(diào)節(jié)功能的藥物，應(yīng)成為國際新藥研發(fā)的主流，也是中藥現(xiàn)代化的發(fā)展方向，是讓我國中藥經(jīng)典名方走向國際的科學(xué)途徑。
相信不久的未來，生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生革命性突破，一定源于醫(yī)學(xué)科學(xué)與以大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、人工智能和量子計算為代表的信息技術(shù)的深度融合。通過創(chuàng)新算法、提升算力、建立模型，以新的科學(xué)范式，解析人體能量信息網(wǎng)絡(luò)傳遞機制。這樣不僅有助于我們洞察人體變化、探究致病機制、精確疾病診療，還可以有效開展疾病預(yù)防、指導(dǎo)保健實踐，助力健康中國建設(shè)。■
（作者系中國工程院院士、河北醫(yī)科大學(xué)教授，記者張思瑋整理）